Meestal is de oorzaak een auto-immuunziekte. Dit betekent dat het afweersysteem van het lichaam niet goed werkt en het lichaamseigen weefsels aanvalt. In dit geval de bijnieren. Beschadiging van de bijnieren kan ook het gevolg zijn van andere aandoeningen zoals kanker of tuberculose. Bijgevolg wordt er geen of onvoldoende cortisol en aldosteron geproduceerd.  

Medisch gezien is er enkel sprake van de ziekte van Addison, wanneer de oorzaak in de bijnieren zelf ligt (primair). Wanneer de aandoening een andere oorzaak heeft, wordt er gesproken van secundaire of tertiaire bijnierinsufficiëntie. Secundaire bijnierinsufficiëntie is het gevolg van een aandoening aan de hypofyse, waardoor de bijnieren te weinig gestimuleerd worden tot productie van hormonen. Tertiaire bijnierinsuffciëntie is het gevolg van langdurig gebruik van bepaalde medicatie (corticosteroïden). Bij beide aandoeningen wordt er wel aldosteron aangemaakt maar geen of onvoldoende cortisol.